유전형질 “결장직장암 유발원인”

【뉴욕】 결장직장암(CRC) 환자의 20% 이상에 존재하는 유전형질을 분류하자 이 형질이 CRC 위험을 높이는 주요 원인임이 강력 시사됐다. 오하이오주립대학(OSU) 종합암센터·사람암유전자 프로그램 로라 발레(Laura Valle) 박사팀은 이같은 연구결과를 Science에 발표했다. 박사팀에 의하면 이 형질은 지금까지 CRC의 가장 공통된 원인일 가능성이 높다. 형질있으면 위험 9배 대부분의 인구집단에서 대장암이 발생할 평생 위험은 6%다. 그러나 이 형질을 가진 사람의 평생 위험은 50%라고 한다. 발레 박사팀은 “미국 백인이 다수를 차지하는 인구집단을 조사하여 생식세포계에서 나타나는 형질전환 성장인자(TGF)-β1형 수용체(TGFBR1)를 코드하는 유전자의 아렐 특이적 발현(ASE)은 CRC 환자군의 10∼20%, 대조군의 1∼3%에서 발생하는 양적 형질로 판명됐다”고 말했다. 박사팀은 “ASE로 인해 CRC 위험은 크게 높아지는 것으로 나타났지만(오즈비 8.7, 95%신뢰 구간 2.6∼29.1), 인종 차도 있을 수 있어 향후 연구를 통해 확인해야 한다”고 덧붙였다. 이번 연구에서는 ASE가 유전자 발현량을 낮춰 우성 유전돼 가족 내에서 분리되면서 산발성 CRC 증례로 발생하는 것으로 판명됐다. 박사팀은 “일부이긴 하지만 TGFBR1의 구성성 발현이 줄어들면 Smad를 개입시킨 TGF-β시그널 전달이 바뀐다”고 설명했다. 인산화 Smad(pSmad) 2는 중요한 하류 이펙터로서 TGF-β시그널 전달을 매개한다는 사실은 이미 알려져 있다. ASE 증례에서는 2가지의 주요 TGFBR1하플로 타입이 많이 나타나고 조상의 돌연변이라는 사실이 나타났지만, 원인이 되는 생식세포계의 변화는 아직 확인되지 않았다고 박사팀은 설명했다. 고위험자 구별에 도움 연구책임자인 노스웨스턴대학 페인버그의학부 로버트 루리 종합암센터 보리스 파쉐(Boris Pasche) 교수는 “분류된 형질은 지금까지 발견된 어떤 유전자 변이보다 CRC의 원인으로서 강력한 것”이라고 말했다. 교수는 이번 발견으로 CRC 위험이 높은 사람을 더 많이 가려낼 수 있고 이에 따라 다른 사람보다 검사를 더 자주 받게 될 수 있다고 지적했다. 그러면서 “TGFBR1은 대부분의 사람에서 암예방을 돕는 유전자다. TGF-β는 가장 강력한 세포증식 억제인자이기 때문에 TGFBR1의 ASE는 TGF-β의 주요 수용체의 생산을 저하시킨다”고 말했다. 또다른 연구 책임자인 OSU 종합암센터·사람암유전자 프로그램 알버트 드 라 채펠(Albert de la Chapelle) 교수는 “CRC 환자에서 이 형질이 발견됨에 따라 진료소에서는 유전 카운슬링으로 이 형질을 계승할 가능성이 있다고 판정되면, 그 가족 역시 검사를 받아야 한다. ASE가 우성 형질로서 반드시 유전한다면 1등친(부모자식이나 형제간)의 50%가 역시 ASE를 갖게 된다”고 말했다. 이번 연구에서는 TGFBR1 아렐간의 차이를 구별할 수 있는 유전자 마커를 가진 CRC 환자 138례와 CRC가 아닌 대조군 105례의 면역세포를 분석했다. CRC군 가운데 29례에서는 2개의 아렐 중 한쪽의 활성이 다른 쪽 보다 3분의 1 이상 낮았다. 이 정도의 차이라면 단백질은 정상적인 기능을 잃게 된다. 또한 3례가 경계 단계의 ASE치였으며 비율은 1.49, 1.49, 1.46이었다. 비율이 1.5라는 것은 2개의 아렐 발현량에 33% 차이가 있음을 의미한다. TGF-β 경로의 이상은 CRC 발암성에 밀접하게 관련한다는 사실, 그리고 TGF-β2형 수용체 유전자는 분명히 CRC에 관련한다는 사실은 이전부터 잘 알려져 있었다. 이번 연구에서는 ASE를 가져오는 특정적인 유전자 변이는 분류되지 않았다. 그러나 TGFBR1에서 2번째로 많은 아렐인 6회 반복 아렐(6A)은 ASE를 일으키는 것으로 보이는 변이와 연쇄 불평형 관계라고 생각되지만, 6A 자체는 ASE의 원인은 아니라고 판명됐다. 6A 아렐은 대부분의 백인에서 약 14%로 나타난다. 발레 박사팀은 현재 CRC 경향이 ASE의 정도에 비례하는지 그리고 어떤 역치가 있는지는 판정할 수 없다면서 “이러한 역치가 있으면 CRC의 원인이 안되는 ‘정상’치와 원인이 되는 ‘이상’치를 구별할 수 있을 것”이라고 말했다.

 김준호 기자